Puede parecer una marca de cereales, pero CRISPR es una de las revoluciones más importantes de la genética durante nuestra vida. En los últimos meses, han surgido historias sobre investigadores que utilizan proteínas CRISPR-Cas para editar eficazmente las secuencias genéticas del ADN, matar el VIH, comer Zika como Pac-man y almacenar un GIF en el ADN de las bacterias .
Sin embargo, a pesar del potencial de CRISPR, es un procedimiento increíblemente controvertido. Requiere que las hebras de ADN se corten y se alteren por completo para cambiar la estructura genética de una persona, y dos nuevos estudios han vinculado dicha tecnología de edición de genes con un aumento del cáncer.
Los papeles, uno por Novartis y el otro por el Instituto Karolinska , publicado enMedicina de la naturaleza, concluyen que las técnicas de terapia génica pueden debilitar la capacidad de una persona para combatir los tumores y podrían dar lugar a cáncer, lo que genera preocupaciones sobre la seguridad de las terapias génicas basadas en CRISPR.
Sin embargo, retrocedamos un poco.
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Los dos artículos se centraron en el gen p53. Investigaciones anteriores han encontrado que ciertos tumores humanos no pueden desarrollarse si el gen p53 funciona como debería. Como resultado, p53 actúa como un mecanismo de defensa natural para proteger el genoma del tipo de cambios realizados por CRISPR-Cas9. Cuando se usa CRISPR-Cas9 para editar la composición genética de una persona, el gen p53 salta en su defensa y mata efectivamente las células editadas haciendo que se autodestruyan. De hecho, es este gen el que ha retrasado el progreso y la eficacia de la técnica CRISPR en varios ensayos.
Sin embargo, en los casos en los que CRISPR-Cas9 ha realizado ediciones con éxito en el genoma de una persona, sugiere que el gen p53 de la célula en particular es defectuoso o disfuncional. Esto, a su vez, puede estar relacionado con que el cuerpo sea menos capaz de combatir el cáncer. En particular, un p53 defectuoso podría causarque las células crezcan incontrolablemente y se vuelvan cancerosas, y se ha relacionado con casos decáncer de ovario, colon y recto.
Al seleccionar las células que han reparado con éxito el gen dañado que pretendíamos reparar, sin darnos cuenta también podríamos seleccionar células sin p53 funcional, dijo la autora del estudio, Emma Haapaniemi, del Instituto Karolinska. explicado . Si se trasplantan a un paciente, como en la terapia génica para enfermedades hereditarias, estas células podrían provocar cáncer, lo que genera preocupación por la seguridad de las terapias génicas basadas en CRISPR.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que tener un vínculo con el cáncer no es lo mismo que causar cáncer y los resultados de estos dos estudios son lo que se conoce como preliminares, lo que significa que se necesita más trabajo para fortalecer o descartar los hallazgos. Los investigadores incluso se apresuran a distanciarse de decir que CRISPR es peligroso. En su lugar, plantean cuestiones válidas y aconsejan a las empresas y científicos que avanzan en los ensayos clínicos que tengan en cuenta el vínculo.
Los estudios también se centran en un tipo muy particular de técnica de edición CRISPR, la proteína Cas-9 utilizada para corregir el ADN enfermo mediante la inserción de ADN sano y editado, y se necesita más trabajo para ver si otras formas de edición genética generan preocupaciones similares. De hecho, en un intento de abordar críticas anteriores similares, los investigadores del Instituto Salk informaron recientemente una solución. En lugar de editar genes, su método CRISPR llamado epigenético (o superior al gen) vería los genes activados o desactivados, en lugar de cortarse.
Al modificar el epigenoma, los científicos pudieron controlar el comportamiento de un gen sin modificar directamente el ADN; modificación genética en lugar de edición genética. En ensayos con ratones, los científicos revirtieron los síntomas de la enfermedad renal, la diabetes tipo 1 y una forma de distrofia muscular. También tiene potencial para erradicar el Alzheimer.
¿Qué es CRISPR-Cas9?
CRISPR-Cas9 es una herramienta de edición del genoma que puede cortar el ADN de una manera específica, lo que permite a los científicos editar con precisión los componentes básicos de la vida. Es probable que lo vea mencionado junto con el dúo ligeramente menos famoso de CRISPR-Cas1 y CRISPR-Cas2, que empalman trozos de ADN cortados en el propio genoma de una bacteria (más sobre eso más adelante).
En realidad, Cas9 se observó por primera vez en la década de 1980 como parte de los mecanismos de defensa de las bacterias unicelulares, que aseguran que las células puedan eliminar intrusos no deseados. Los científicos han descubierto que, al adaptar la tecnología, pueden apuntar a las secuencias del genoma con una velocidad, precisión y exactitud sin precedentes.
Imagine CRISPR-Cas9 como una búsqueda de búsqueda y reemplazo en un documento de computadora, solo que en lugar de palabras, está editando secuencias genéticas.La modificación precisa del ADN es un santo grial científico y el potencial es enorme. Podría usarse para erradicar enfermedades, incluso las hereditarias como la fibrosis quística, la anemia de células falciformes y la enfermedad de Huntington podrían convertirse en cosa del pasado.
El nombre CRISPR es un acrónimo de las repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas menos pegajosas. La parte Cas se refiere a CRISPR asociado.
CRISPR-Cas9: ¿Cómo funciona?
CRISPR es parte de las defensas naturales de ciertas bacterias. Cuando una bacteria detecta un virus invasor, puede copiar y mezclar segmentos del ADN extraño en su propio genoma alrededor de CRISPR. Cas9 hace el corte, mientras que Cas1 y Cas2 insertan el ADN exterior en el genoma de la célula.
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La próxima vez que se detecte el virus, CRISPR tiene una copia exacta de la secuencia del genoma a buscar, que es donde entra la proteína Cas: puede cortar el ADN y deshabilitar genes no deseados con una precisión increíble.
O, como explica Carl Zimmer : A medida que la región CRISPR se llena de ADN del virus, se convierte en una galería molecular más buscada, que representa a los enemigos que ha encontrado el microbio. El microbio puede usar este ADN viral para convertir las enzimas Cas en armas guiadas con precisión. El microbio copia el material genético de cada espaciador en una molécula de ARN. Luego, las enzimas Cas toman una de las moléculas de ARN y la acunan. Juntos, el ARN viral y las enzimas Cas se desplazan a través de la célula. Si encuentran material genético de un virus que coincide con el ARN CRISPR, el ARN se adhiere firmemente. Las enzimas Cas luego cortan el ADN en dos, evitando que el virus se replique.
En 2012, científicos de la Universidad de California, Berkeley, publicaron un papel innovador mostrando que fueron capaces de reprogramar el sistema inmunológico CRISPR-Cas para editar genes a voluntad. CRISPR-Cas9 utiliza una proteína Cas específica y un ARN híbrido que puede identificar y editar cualquier secuencia de genes. Las posibilidades son enormes.
En resumen, CRISPR enumera las secuencias de ADN a las que apuntar, y luego Cas9 hace el corte. Los científicos solo necesitan programar CRISPR con el código correcto y Cas9 hace el resto.
Esto también podría aplicarse a genes defectuosos: las secciones que actualmente causan problemas podrían eliminarse con CRISPR-Cas9 y luego reemplazarse con código genético saludable, teóricamente resolviendo el problema.
CRISPR-Cas9: ¿Se ha utilizado en humanos?
Si, en china . Usando embriones humanos obtenidos de una clínica de fertilidad, los científicos intentaron usar CRISPR-Cas9 para editar un gen que causa la beta talasemia en cada célula. Cabe señalar que los embriones de donantes utilizados no eran viables y no podían haber resultado en un nacimiento vivo.
En cualquier caso, falló, y falló bastante: se inyectaron 86 embriones, y después de 48 horas y alrededor de ocho células crecieron, 71 sobrevivieron y 54 de ellas fueron analizadas genéticamente. Solo 28 habían sido empalmados con éxito y muy pocos contenían el material genético que pretendían los investigadores.Si quieres hacerlo en embriones normales, debes estar cerca del 100%, investigador principal Jungiu Huang dijoNaturaleza . Por eso nos detuvimos. Seguimos pensando que es demasiado inmaduro.
Además de eso, es muy probable que se hayan producido más daños indocumentados. Como el New York Times explica :Los investigadores chinos señalan que en su experimento, la edición de genes causó casi con certeza un daño más extenso de lo que documentaron; no examinaron los genomas completos de las células embrionarias.
Como puede imaginar, provocó una gran controversia en la comunidad científica.
En noviembre de 2016 , otro grupo de científicos chinos se convirtió en el primero en usar CRISPR-Cas9 en un ser humano adulto, inyectando a un paciente con cáncer de pulmón las células inmunes del paciente modificadas por CRISPR para desactivar la proteína PD-1, lo que teóricamente hace que el cuerpo del paciente se defienda contra el cáncer. .
Entonces, en un estudio publicado el 3 de agosto, los científicos 'editaron' con éxito embriones humanos, eliminando el segmento defectuoso de ADN que puede conducir a una enfermedad cardíaca hereditaria. Fue un logro histórico y proporcionó vías para prevenir potencialmente alrededor de 10,000 trastornos genéticos de mutación única (es decir, enfermedades causadas por un solo gen defectuoso) en humanos futuros.
CRISPR-Cas9 y la ética
Aunque los científicos chinos utilizaron embriones que no iban a convertirse en vida, existen preocupaciones éticas reales sobre la experimentación con embriones humanos; de hecho, solo un mes antes de que se publicara la investigación china. un grupo de científicos estadounidenses instó al mundo a no hacerlo .
Parte de esto se debe a lo inmadura que es la tecnología; recuerde que solo ha estado en uso activo desde 2012, y sería asombroso si estuviera completamente madura en este momento. Los científicos advirtieron que era demasiado malentendido y peligroso para usar en humanos en este momento, y la investigación china ciertamente reivindica esta preocupación. Incluso si funcionó a la perfección, existe la preocupación de que se produzcan consecuencias imprevistas durante generaciones.
Pero, incluso si fuera 100% seguro y exitoso, existen otras preocupaciones éticas: si bien nadie argumenta que deberíamos contener el potencial de eliminar enfermedades genéticas mortales como la enfermedad de Huntington y la fibrosis quística, CRISPR-Cas9 ofrece potencialmente la oportunidad de cambiar cualquier cosa sobre una persona. Siempre que se identifique la secuencia genética, en teoría, se puede editar.
Una cosa es eliminar las enfermedades que afectan la vida antes del nacimiento, y otra muy distinta es que los padres puedan diseñar a sus bebés para que sean más fuertes, más rápidos o más guapos. Incluso si acepta que esto es algo que la gente debería poder hacer, lo más probable es que se comercialice en gran medida, lo que garantiza que solo los ricos puedan permitirse todas las ventajas de vida adicionales que esto les permitiría, lo que afectaría enormemente la desigualdad.
CRISPR-Cas9: ¿Qué se ha hecho hasta ahora?
Por supuesto, estas cuestiones éticas están a un millón de millas de distancia cuando el único experimento humano embrionario registrado causó un revés de tan alto perfil. Sin embargo, CRISPR-Cas9 ahora muestra resultados extremadamente prometedores en pruebas más pequeñas.
Ejemplos incluyen Prevención de la infección por VIH en células humanas , curar enfermedades genéticas del ratón y un par de monos nacidos con mutaciones dirigidas .
CRISPR también está surgiendo como un medio eficaz para almacenar datos dentro del ADN. En marzo de 2017, un par de investigadores del Centro del Genoma de Nueva York publicaron un informe en el Ciencias diario, que detalla los métodos para almacenar archivos comprimidos en moléculas de ADN. Con la ayuda de un algoritmo para traducir los archivos a un código binario que se puede mapear en las bases de nucleótidos del ADN, los investigadores pudieron codificar el total de seis archivos: un artículo académico de 1948, una placa Pioneer, un sistema operativo, un virus, la película de 1895Llegada de un tren a la estación de La Ciotat… Y una tarjeta de regalo de Amazon de $ 50.
Unos meses después, un equipo de científicos de la Facultad de Medicina de Harvard codificó un videoclip en bucle en el ADN de una célula viva de la bacteria E. Coli . El objetivo es desarrollar un sistema para hacerRegistradores moleculares: ADN que es capaz de registrar su propia información de su entorno. Esto podría usarse en todo, desde monitorear la contaminación del suelo hasta revolucionar nuestra comprensión de la actividad neurológica.
Como parte del programa Safe Genes de DARPA, los siete equipos incluyen unequipo dirigido por el Dr. Amit Choudhary en la Escuela de Medicina de Harvard que está desarrollando formas de controlar los mosquitos que propagan la malaria, un segundo equipo de la Escuela de Medicina de Harvard que busca utilizar CRISPR para detectar y revertir mutaciones causadas por la radiación. Un equipo de la Universidad Estatal de Carolina del Norte dirigido por el Dr. John Godwin tiene como objetivo apuntar a los sistemas de impulso genético en ratas para manejar especies invasoras, mientras que la Universidad de California en Berkeley quiere usar CRISPR para atacar los virus Zika y Ébola. La lista completa de proyectos y detalles del equipo están disponibles en el sitio web de DARPA.
Más recientemente, el biólogo estructural Osamu Nureki de la Universidad de Tokio compartió imágenes increíbles de CRISPR editando ADN en tiempo real que formaron parte del artículo reciente de su equipo, publicado en la revista. Comunicaciones de la naturaleza . El siguiente clip muestra CRISPR buscando ADN antes de realizar sus ediciones. Puede ver que una hebra de ADN se desconecta.
El metraje se mostró originalmente a los asistentes al CRISPR 2017 conferencia que tuvo lugar en junio. El documento se presentó después de esta conferencia y se publicó el 10 de noviembre.
CRISPR-Cas9: ¿Llegará al Reino Unido?
Si. Investigadores de células madre en el Reino Unido pidió permiso para modificar embriones humanos en un intento de comprender el desarrollo humano temprano y reducir la probabilidad de aborto espontáneo. En febrero de 2016, elLa Autoridad de Fertilización y Embriología Humana (HFEA) otorgó el permiso.
CRISPR-Cas9: ¿Por qué CRISPR es malo?
Como se mencionó anteriormente, Cas9 solo puede reconocer secuencias genéticas de alrededor de 20 bases de largo, lo que significa que las secuencias más largas no pueden ser dirigidas.Más significativamente, la enzima todavía a veces corta en el lugar equivocado. Averiguar por qué esto será un gran avance en sí mismo: arreglarlo será aún mayor.
Luego, por supuesto, está el problema de que CRISPR no funcionó muy bien en embriones humanos y sus vínculos más recientes con el cáncer.
CRISPR-Cas9: ¿A quién pertenece?
Esa no es una pregunta sencilla de responder. Está sujeto a una batalla de patentes en curso, sorprendentemente, dado que CRISPR ocurre naturalmente en ciertas bacterias.
Revisión de tecnologíaexplica que, aunque CRISPR-Cas9 se describió por primera vez enCienciasen 2012 por Jennifer Doudna de UC Berkeley, Feng Zhang del Broad Institute ganó una patente sobre la técnica al enviar cuadernos de laboratorio que prueban que él la inventó primero.
Primero, presentar los derechos de patente significa que esto debería ser otorgado a Doudna, pero la decisión podría haberse tomado en base al primero en inventar reglas, lo que habría favorecido a Zhang. Al final, el caso se resolvió en febrero de 2017 , cuando la Junta de Apelaciones y Juicios de Patentes de EE. UU. resolvió que a UC Berkeley se le otorgaría la patente para el uso de CRISPR-Cas9 en cualquier célula viva, mientras que Broad la obtendría en cualquier célula eucariota, es decir, células de plantas y animales.
Imágenes: Petra B Fritz , VeeDunn , Galería de imágenes de los NIH , y Steve Jurvetson utilizado bajo Creative Commons
